מהו אוטיזם?

אוטיזם ידוע כיום כרצף של בעיות הנעות מתסמונת אספרגר ועד לאוטיזם קלאסי שתיאר קנר. זו הפרעה התפתחותית מורכבת שניתן להבחין בה כאשר הילד בן כמה חודשים, אך בדרך כלל מזהים אותה בגיל 3-4 שנים כאשר ההתנהגות החריגה גלויה יותר וקל יותר לצפות בה. היא מאופיינת בשלישייה של ליקויים בתחומי התקשורת, החברות והדמיון. לעתים קרובות היא נראית כנוקשות בהתנהגות, תקשורת לקויה עם בעיות מסוימות בשימוש מתאים בשפה מבחינה חברתית, ועשויה לחפוף בעיות התפתחותיות או פסיכיאטריות אחרות כגון הפרעה כפייתית-טורדנית או דיספרקסיה התפתחותית. לא קיימות בדיקות ביוכימיות או גנטיות מוחלטות לאישור האבחנה ולכן האבחנה היא תהליך סובייקטיבי של צפייה בהתנהגות. האפידמיולוגי ג´ים גורני מציין ש"אוטיזם של האחד, אינו האוטיזם של השני". יש לנו מושג קטן לגבי הנורמות החברתיות עבור כמה מההיבטים המורכבים של ההתנהגות מכדי לשפוט מה נורמלי לעומת מה שלא נורמלי. יתרה מכך, אוטיזם הוא אבחנה רפואית (פסיכיאטרית) הנקבעת ביחס להפרעה קוגניטיבית אמתית, וייחודי מאוד באפיון המעשי אצל אדם נתון. היבט מרכזי אחד של הבעיה העשוי לקשור את הביטויים הרבים שלה שהוצע על-ידי אוטה פרית´ הוא חוסר "תיאוריה של הנפש (של האחר)" שמשמעותה שאנשים עם אוטיזם לא יכולים להמשיג את המחשבות/תחושות של אחרים. הם גם סובלים מ"תפקוד ביצועי" מופחת המפחית את היכולת לתכנן פעולות עתידיות ו"עקביות מרכזית חלשה" הגורמים חוסר יכולת לנסח משמעות מאירועים וחוויות בלי להיות מוסטים מהנושא על-ידי עודף פרטים (2). למידע נוסף לגבי "התיאוריה של התודעה" והיבטים אחרים של אוטיזם, הקוראים מוזמנים לקרוא את ספרה המצוין של אוטה פרית´ "אוטיזם: פשר החידה".

 

שיקולים אטיולוגיים

התעוררה מחלוקת לגבי הסוגיה של חיסון MMR (חצבת-חזרת-אדמת) המעורר דלקת בדרכי העיכול בסובלים מהפרעות על הרצף האוטיסטי והוא היה נושא לדיונים ולהרהורים רבים. מחקר יפני עדכני הסיק כי מאוד לא סביר שהחיסון הוא גורם ראשי להפרעות על הרצף האוטיסטי מכיוון שההמצאות של הפרעות על הרצף האוטיסטי עלתה בצורה מובהקת אפילו בילדים לא מחוסנים (3). ייתכן שפרק הזמן להתפתחות של תסמינים אוטיסטיים פשוט חופף את לוח הזמנים של חיסוני הילדות (4) אולם, כפי שנראה, הפרעות עיכוליות עשויות להיות מאפיין מכריע באוטיזם.

 

חשיבות העיכול

גורם תורם שכיח להפרעות על הרצף האוטיסטי הוא לעתים קרובות חוסר ההצלחה לבנות פלורה בריאה במעיים בתחילת החיים. ילדים רבים סובלים מדיסביוזה בגלל אנטיביוטיקה שניתנה בגיל צעיר וייתכן שהם פיתחו מושבות לא מאוזנות של חיידקים במעיים בגלל לידה בניתוח קיסרי ו/או האכלה בתחליפי חלב. דיסביוזה ארוכת טווח יכולה לגרום דלקת ברירית המעי וחדירות מוגברת של המעיים.

 

מחקרים קליניים עדכניים הדגישו את ההימצאות של תסמינים במערכת העיכול כולל דלקת וחוסר תפקוד בילדים אוטיסטיים. דלקת קלה עד בינונית נמצאה גם בדרכי העיכול העליונים וגם בדרכי העיכול התחתונים בשילוב עם סולפציה מופחתת בכבד וחדירות פתולוגית של המעיים שדווחו בילדים רבים (5). זיהום בקלוסטרידיום נמצא אצל חלק מהילדים, בעיקר זן שלא נמצא בנבדקי הביקורת, וקטובקטריום סומראז היה קיים בצואה של כמה מנבדקי המחקר. דיסביוזה משמעותית היא גם בעיה נפוצה (6, 7). עצירות ושלשול גם הם שכיחים ביותר בסובלים מ-ADHD (הפרעת קשב והיפראקטיביות, הקרובה להפרעות על הרצף האוטיסטי) (8). מעניין שלקבוצה אחת של ילדים אוטיסטים עם היארעות גבוהה של קלוסטרידיום היסטוליטיקום (מייצר רעלנים ידוע) במעיים, יש אחאים עם רמות דומות של קלוסטרידיום היסטוליטיקום במעיים אבל בלי תסמינים אוטיסטיים (9). מחקר קטן בדק האם ילדים עם הפרעת קשב והיפראקטיביות המציגים הוכחות לתסמינים בקיבה וגם דלקת לימפוציטית של המעי הגס ואנטרופתיה של המעי הדק השכיחים בילדים אלה - נמצא שלילדים הייתה דלקת קיבה ניכרת ברמה גבוהה של תאי CD8+, הנפרדת ממחלת כרון בה שולטים תאי CD4+ בממברנה הבסיסית שמתחת לאפיתל ובאפיתל הנמצא על פני השטח (10). זיהום תת-כרוני בטטנוס יכול להיות גורם הורס ורעלן עצבי נוסף. קלוסטרידיום טטני משחרר רעלן עצבי היכול לעבור מדרכי העיכול למוח דרך העצב התועה. בדרך כלל החיידק נקשר לאתרים הממוקמים בחוט השדרה אבל יכול לעוקוף אותם ולהגיע למוח בלי שיופיעו תסמינים רגילים של צפדת. במוח, רעלן עצבי של צפדת (TeNT) חותך את הסינפטוברבין, חלבון בבועית הסינפטית, ויכול לעכב שחרור של מוליכים עצביים מה שיכול להסביר את השינויים בהתנהגות. טיפול בתרופות נוגדות-חיידקים יעילות נגד קלוסטרידיום של המעיים הוביל לשיפור בהתנהגות של כמה מהילדים (11).

 

אי-סבילות למזון

רגישות לגלוטן ולחלבון קזאין במזון זוהתה כגורם חשוב בהתנהגות של ילדים אוטיסטיים. דוח עדכני בקוכרן הדגים שלמרות שקיים מחסור במחקרים מתוכננים היטב, ניסוי מצוין אחד הדגים שהוצאת גלוטן וקזאין מועילה בבירור לתסמינים של הפרעות על הרצף האוטיסטי (12).

 

פרוביוטיקה בשילוב תוספת גלוטמין עשויים להועיל לשיקום הבריאות של מערכת העיכול של ילדים.

 

"מחקרים קליניים עדכניים הדגישו הימצאות גבוהה של תסמינים במערכת העיכול כולל דלקת וחוסר תפקוד בילדים אוטיסטיים. דלקת קלה עד בינונית נמצאה גם בדרכי העיכול העליונים וגם בדרכי העיכול התחתונים בשילוב עם סולפציה מופחתת בכבד וחדירות פתולוגית של המעיים שדווחו בילדים רבים."

 

תפקיד הפרוביוטיקה

לקטובצילוס אצידופילוס הוא החיידק הפרוביוטי הנחקר ביותר וידוע שהוא מדרבן את החיסוניות ומעלה את הרמות של אינטרלאוקין-1 אלפא ושל TNF-אלפא (13) וגם מעודד חסינות לא-ספציפית ומגן בפני שלשול זיהומי ומחלות דלקתיות של המעי (14, 15).

 

לקטובצילוס קריספטוס ידוע כזן בולט המייצר מי חמצן ונראה שהוא בולם היצמדות של אי קולי פתוגני לממברנה הבסיסית באמצעות תחרות עם מולקולות של למינין (קולגן) עבור אתרי קשירה. נראה גם שזן הקריספטוס מסוגל למנוע התיישבות של פתוגנים על רקמת מעי פגועה (16,17).

 

ידוע שלקטובצילוס קריספטוס מתסיס לקטוז לחומצות שומן בעלות שרשרת קצרה כולל אצטט ופרופיונאט, ומעניק תועלת כפולה של שיפור בעיכול לקטוז ושל אספקת חומצות שומן בעלות שרשרת קצרה למטבוליזם האנרגיה של רירית המעי הגס, מה שמועיל במקרה של נזק לרירית המעי או חדירות שלה (18). כמו לקטובצילוס רמנוסוס, זן הקריספטוס מסוגל לסנתז את האנזים פפטידאז (19) ותכונה זו של שניהם עוזרת בעיכול של קזאין וגלוטן במזון, שני חלבונים הנמאים במזון הקשורים לעתים קבורות בהחמרה של התנהגות באוטיזם.

 

ידוע שהזן לקטובצילוס רמנוסוס הוא בעל התכונת המועילות-בכוח הבאות:

 

• שיפור של תגובת חסינות תאית מערכתית ויצירת רמות גבוהות יותר של נוגדני slgA המגינים מבחינה חיסונית אצל הסובלים מזיהומים בדרכי העיכול (20)

 

• קיצור משך השלשול הנגרם מנגיף הרוטה השכיח בילדים בגיל 6-24 חודשים ועידוד יציורת אנטרוציטים (עלייה במספר התאים בסיסי המעי) (21)

 

• גרימת הפחתה של תגובות חיסוניות דלקתיות במטופלים בעלי רגישות יתר לחלב וסינתזה של האנזים פפטידאז העוזר בעיכול של חלבון תזונתי מהקזאין (19)

 

הוכח שגם ביפידובקטריום ביפידום וגם ביפידובקטריום לקטיס מגבירים את חיסוניות המעיים ומפחיתים היארעות של זיהומי מעיים בילדים באמצעות מניעת הצטברות של רעלן פנימי של המעיים ומניעת היצמדות של אי. קולי(22, 23) . ביפידובקטריום ביפידום יכול גם להגן על רירית המעיים מפני פראוקסידציה של שומנים עקב תכולה נכבדת של נוגדי חמצון (24).

 

תפקיד הגלוטמין

גלוטמין חיוני לתמיכה ברקמת אפיתל בריאה במעיים ושימש כדלק חמצוני לתאי המעיים, מה שמאפשר תיקון של אפיתל המעיים ומניעה של התקה (מעבר) של רעלנים ושל מטבוליטים בלתי רצויים לבלוטות הלימפה, לכבד ולטחול (25). כאשר קיימת דלקת במעיים, תאים בזרם הדם עוברים דרך צמתי חסימה של אפיתל המעיים וגורמים לצומת להיפתח לרגע ולאפשר לפתוגנים של חלל המעי גישה למחזור הדם. המעי הבלתי בשל רגיש ביותר לגורמים דלקתיים, הרבה יותר מאשר מעי מבוגר, והוכח שצריכת גלוטמין מווסת דלקת (26) ומפחית תדירות של זיהומים (27). לעתים קרובות רמות הגלוטמין בפלסמה בילדים אוטיסטים מופחתות והתפקוד של המטבוליזם של חומצות האמינו לקוי, מה שהוביל את רולף ועמיתיו לציין שההפחתה בחומצות אמינו בטסיות היא "סמן ביוכימי הקשור לאוטיזם של הינקות (28, 29). לא רק שהרמות של גלוטמין ושל פנילאלנין מופחתות, אלא שהרמות של גליצין עשויות להיות מוגברות מה שמשפיע על התפיסה של חומצות האמינו במחסום דם-מוח ועשוי לגרום הפרעות במערכת העצבים המרכזית. ייתכן שחוסר כזה בוויסות הרמות של חומצות האמינו מפריע לתפקוד של העברה עצבית מעכבת, וגורם לעוררות מוגברת שכנראה גבוהה יותר אצל הסובלים מ-ADHD (הפרעת קשב וריכוז / הפרעה היפראקטיבית) מאשר אצל אוטיסטים (30). נמצא גם שלילדים עם אוטיזם יש רמות נמוכות של האנזים גלוטתיון התלוי בגלוטמין, היכול להעלות הצטברות של רדיקלים חופשיים ולהזיק למוח, תכונה המאפיינת מחלות ניווניות אחרות של מערכת העצבים כגון אלצהיימר ופרקינסון. הצטברות של תחמוצת החנקן יכולה להיות רלבנטית במיוחד לפתופיסיולוגיה של האוטיזם (31, 32). גם חוסר גלוטמין יכול להוסיף לדיכוי החיסוני בגלל הגברה של תהליכים מעודדי דלקת (33).

 

התועלת של הגלוטמין

• תפקוד משופר של מחסום המעיים (34)

 

• הומאוסטזיס משופר של גלוקוז (35)

 

• מניעת מוות תאים מתוכנת בתאי האפיתל של המעיים (36)

 

• הגנה בפני פציעה ודלקת (37)

 

• וויסות חיסוניות מערכתית (38)

 

• עידוד חידוש תוך תאי של גלוטתיון ושל דנ"א (39)

 

אם תפקוד המחסום אובד, דלקת גורמת לדליפה של מים ושל יונים לתוך חלל המעי ונוצר שלשול. לעתים קרובות יש לסובלים ממחלה דלקתית של המעי 50-80% פחות שלמות של מִצְמָתי חסימה מאשר לנבדקי ביקורת, כך שתוספת גלוטמין נחוצה ביותר בילדים עם דלקת במערכת העיכול ועם תסמינים של הפרעות על הרצף האוטיסטי. מכיוון שחיידקי לקטובצילוס ידועים גם ביכולתם להפחית את חדירות המעיים, השילוב של חיידקי חומצת חלב וגלוטמין היא משלים אידיאלי (40, 41).

 

סיכום

למרות שייתכן שגורמים תזונתיים אינם גורם ישיר לאוטיזם, הם עשויים למלא תפקיד בהחמרה של תסמיני הבעיה. תפקידם של העוסקים בתזונה הוא לבדוק האם אי-סבילות בסיסית למזון, דיסביוזה של המעיים או חוסרים תזונתיים עשויים לתרום למצב הרוח, להתנהגות או ללמידה. מטפלים בעלי כיוון נטורופתי נוטים, כמובן, למקד את הטיפול שלהם בשיפור העיכול כתחום טיפולי יסודי. נוסף על תמיכה עיכולית זו, ייתכן שתתרחש התקדמות נוספת על-ידי שימוש בתוסף מולטיויטמינים/מינרלים (במיוחד בי 6 ואבץ) וחומצות שומן (במיוחד שמן דגים).

 

"לעתים קרובות יש לסובלים ממחלה דלקתית של המעי 50-80% פחות שלמות של מִצְמָתי חסימה מאשר לנבדקי ביקורת כך שתוספת גלוטמין נחוצה ביותר בילדים עם דלקת במערכת העיכול ותסמינים של הפרעות על הרצף האוטיסטי."

 

"קיימת תפיסה שגויה שכיחה לפיה כל הסובלים מהפרעת קשב והיפראקטיביות הם אומנים או מתמטיקאים מחוננים בעלי כישרון אומנותי בלתי רגיל. למעשה זה נכון רק עבור אחוז קטן..."

 

ביבליוגרפיה

1) Wing and Potter. The Epidemiology of Autistic Spectrum Disorders: Is the prevalence Rising? Mental Retard Dev Disabil Res Rev 2002;8(3):151-61

 

2) Happe F, Frith U (2006). "The weak coherence account: detailfocused cognitive style in autism spectrum disorders". J Autism Dev Disord 36 ( 1 ) : 5 – 25

 

3) Honda H, Shimzu Y, Rutter M. No Effect of MMR Withdrawal on the Incidence of Autism: a Total Population Study. J Cild Psychol Psychiatry 2005 Jun; 46 (6) 572-9)

 

4) Brudnak, MA; Application of Genomeceuticals to the molecular and immunological aspecs of autism. Med Hyptheses 2001 Aug;57(2):186-91

 

5) Horvarth et al. Autism and gastrointestinal symptoms. Curr Gastroenterol Rep 2002 Jun;4(3):251-8

 

6) Finegold et al. Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clin Infect Dis 2002 Sep 1 ;35 (Suppl 1): S6-S16

 

7) Erickson et al. Gastrointestinal Factors in Autistic Disorder: A Critical Review. J Autism Dev Disord 2005 Nov 3;: 1-15

 

8) Martirosian G. Anaerobic intestinal microflora in pathogenesis of autism. Popstepy Hig Med Dosw 2004 Sep 20; 58:349-51

 

9) Parracho et al. Differences between the gut microflora of children with autistic spectrum disorders and that of healthy children. J Med Microbiol 2005 Oct; 54 (pt 10):987-91

 

10) Torrente et al. Focal-enhanced gastritis in regressive autism with features distinct from Crohn´s and Helicobacter pylori gastritis. Am J Gastroenterol 2004 Apr; 99(4): 598-605

 

11) Bolte ER. Autism and Clostridium tetani Med Hypotheses 1998 Aug; 51(2): 133-44

 

12) llward C, Ferriter M, Calver S, Connell-Jones G. Gluten- and casein-free diets for autistic spectrum disorder. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2.

 

13) Rangavajhyala N et al. Nonlipopolysaccharide components of Lactobacillus. Acidophilus stimulates the production of interleukin-1 alpha and tumour necrosis factor by murine macrophages. Nutr Cancer 1997; 28(2): 130-4

 

14) Donnet-Hughes A, et al. Modulation of non-specific mechanisms of defense by lactic acid bacteria: effective dose. J Dairy Sci May 1999; 82(5):863-869

 

15) Gionchetti et al. Probiotics in infective diarrhea and inflammatory bowel diseases (Review) J Gastroenterol Hepatol 2000;15:489-93

 

16) Antonio MA, Hillier SL. DNA fingerprinting of Lactobacillus crispatus strain CTV-05 by repetitive element sequence-based PCR analysis in a pilot study of vaginal colonization. J Clin Microbiol 2003 May;41(5):1881-7

 

17) Horie et al. Inhibition of the adherence of Escherichia. Coli strains to basement membrane by Lactobacillus crispatus expressing an S-layer. J Applied Microbiol 2002 March;92(3): 396

 

18) van der Wielen et al. Effect of administration of Lactobacillus crispatus, Clostridium lactatifermentans and dietary lactose on the development of the normal microflora and volatile fatty acids in the caeca of broiler chicks. Br Poult Sci 2002 Sep;43(4):545-50

 

19) Pelto et a l . Probiotic bacteria down-regulate the milk-induced inflammatory response in milk-hypersensitive subjects but have an immunostimulatory effect in healthy subjects

 

20) Ying-H et al. Systemic Immunity - Enhancing Effects in Healthy Subjects Following Dietary Consumption of the Lactic Acid Bacterium Lactobacillus rhamnosus HN001 J Am Coll Nutr 2001 20; no 2,149-156

 

21) Banasaz et al. Increased Enterocyte Production in Gnotobiotic Rats Mono-Associated with Lactobacillus rhamnosus GG. Applied and Environmental Microbiol. June 2002 p3031-3034 vol 68, no 6.

 

22) Griffiths et al. In vivo effects of bifidobacteria and lactoferrin on gut endotoxin concentration and mucosal immunity in Balb/c mice. Dig Dis Sci 2004

 

23) Gagnon et al. In vitro inhibition of Escherichia. Coli 0157:H7by bifidobacteria! strains of human origin. Int Journal Food Microbiol 2004

 

24) Ito et al. Suppressive effects of bifidobacteria on lipid peroxidation in the colonic mucosa of iron-overloaded mice. J Dairy Sci. 2001 Jul; 84(7):1583-9

 

25) Ann et al. Effect of glutamine on the non-steroidal anti inflammatory drug-induced bacterial translocation. Korean Journal Gastroenterol 2004 Nov; 44(5) :252-8

 

26) Liboni KC. Glutamine modulates LPS-induced IL-8 production through IkappaB/NF-kappaB in human fetal and adult intestinal epithelium J Nutr 2005 Feb;135(2):245-51

 

27) De-Souza DA. Intestinal permeability and systemic infections in critically ill patients:effect of glutamine Crit Med Care 2005 May;33(5):1125-35

 

28) Aldred et al. Plasma amino acid levels in children with autism and their families. J Autism Dev Disorder 2003 Feb;33(1):93-7

 

29) Rolf et al. Serotonin and amino acid content in platelets of autistic children. Acta Psychiatr Scand 1993 May;87(5):312-6

 

30) Zaval et al. Imbalance of plasma amino acids in patients with autism and subjects with attention deficit/hyperactivity disorder

 

31) Yorbik et al. Investigation of antioxidant enzymes in children with autistic disorder. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2002 Nov;67(5):341-3

 

32) Sogut et al. Changes in nitric oxide levels and antioxidant enzyme activities may have a role in the pathophysiological mechanisms involved in autism. Clin Chim Acta 2003 May;331 (1-2):111-7

 

33) Lin et al. Glutamine -supplemented total parenterl nutrition attenuates plasma interleukin-6 in surgical patients with lower disease severity. World J Gastroenterol 2005 Oct 21; 11(39):6197- 201

 

34) Lima et al. Intestinal barrier function and weight gain in malnourished children taking glutamine supplemented enteral formula. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005 Jan ;40(1 ):24-5

 

35) Iwashita S. et al. Impact of glutamine supplementation on glucose homeostasis during and after exercise. J Appl Physiol 2005 Nov; 99(5): 1858-65. Epub 2005 Jul 21

 

36) Evans et al. Glutamine inhibits cytokine-induced apoptosis in human colonic epithelial cells via the pyrimidine pathway. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005 Sep;289(3): G388-96. Epub 2005 May 5

 

37) Sato et al. Immune- enhancing enteral nutrients differentially modulate the early proinflammatory transcription factors mediating gut ischemia/reperfusion. J Trauma 2005 Mar;58(3):455-61;

 

38) Yeh et al. Dietary glutamine supplementation modulates Th1/Th2 cytokine and interleukin -6 expressions in septic mice. Cytokine 2005 Sep 7;31 (5):329-34

 

39) Wasa et al. Glutamine stimulates amino acid transport during ischemia -reperfusion in human intestinal cells. J Surg Res 2005 Jan ;123(1 ):75-81

 

40) Schmitz et al. Altered tight junction structure contributes to the impaired epithelial barrier function in ulcerative colitis. Gastroenterology 1999;116:301-09

 

41) Garcia-Lafuente et al. Modulation of colonic barrier function by the composition of the commensal flora in the rat. Gut 2001;48:503-07

 

---